XVII International Symposium on Amyloidosis

Actualizándonos en Amiloidosis Hereditaria por Transtiretina

Del 14 al 18 de septiembre asistimos virtualmente al Simposio Internacional de Amiloidosis (ISA por sus siglas en inglés).

El ISA se considera uno de los eventos de más prestigio sobre el conocimiento de nuestra enfermedad.

Expertos de todo el mundo, a lo largo de cinco días, han estado hablando y debatiendo sobre todos los tipos de Amiloidosis.

A continuación vamos a detallar a modo de resumen lo que han sido las intervenciones más interesantes relacionadas con la Amiloidosis Hereditaria por Transtiretina (AhTTR).

Seguiremos el siguiente guión:

  1. Apuntando hacia la cura de la Amiloidosis.
  2. Desarrollo de disruptores del amiloide en la AhTTR.
  3. Mecanismos y patrones de los depósitos cardiacos en la Amiloidosis.
  4. Identificación y diagnóstico de la Amiloidosis por Transtiretina con cardiomiopatía (ATTR-CM).
  5. Manejo de la Amiloidosis por Transtiretina con cardiomiopatía (ATTR-CM).
  6. Factores que intervienen en el aumento de la susceptibilidad de formación de amiloide por TTR.
  7. Seguridad y eficacia del Patisiran a largo plazo. Estudio de extensión, datos de 24 meses adicionales en pacientes con AhTTR.
  8. Repercusiones a largo plazo del Tafamidis en pacientes con AhTTR de debut tardío y con polineuropatía en fase 1.
  9. Evaluación del Patisiran con el uso concomitante o previo de estabilizadores de la Transtiretina en pacientes con AhTTR.
  10. Estudio de extensión OLE de Patisiran en pacientes con AhTTR y trasplante de hígado.
  11. Características clínicas de la polineuropatía en la AhTTR.
  12. Síntomas de alarma para el diagnóstico temprano de la AhTTR.
  13. Otras manifestaciones en la AhTTR.
  14. Manejo multidisciplinar y calidad de vida en los pacientes con AhTTR y polineuropatía.
  15. Posibles predicadores de la progresión y respuesta al tratamiento de la AhTTR.
  16. Tratamiento de la polineuropatía en la AhTTR con agentes antisentido y ARN de interferencia.
  17. Control de la expresión génica con ARNi en la Amiloidosis por TTR.
  18. Interviniendo en la AhTTR usando ARNi.
  19. Temas de actualidad en la AhTTR.

1. Apuntando hacia la cura de la Amiloidosis

Según Giampaolo Merlini, en el presente disponemos ya de varios tratamientos para la AhTTR como son:

  • Supresión de la síntesis de la Transtiretina: Trasplante de hígado y silenciadores de genes (siRNA, ASO).
  • Estabilizadores de la Transtiretina: Tafamidis y Diflunisal.

En cambio el futuro apunta hacia los siguientes tratamientos:

  • Supresión de la síntesis de la Transtiretina: Segunda generación de los silenciadores de genes (siRNA,ASO).
  • Estabilizadores de la Transtiretina: AG10.
  • Degradación/Reabsorción de las fibras de amiloide: Doxicilina + TUDCA.

De hecho, según el experto, nuevos horizontes están apareciendo en Amiloidosis y es muy importante:

  • Mejorar el conocimiento de los mecanismos moleculares en Amiloidosis.
  • Recurrir a pruebas de imagen y biomarcadores para acelerar el diagnóstico.
  • No olvidar que los nuevos y potentes tratamientos pueden preservar la función cardiaca y alargar la supervivencia pero a un alto coste.
  • Garantizar el acceso a los tratamientos. Esto solamente será posible con la colaboración internacional de los investigadores y con nuevos modelos que involucren las asociaciones de pacientes, sociedades científicas, agencias reguladoras e industrias farmacéuticas.
  • Acelerar el desarrollo de nuevos fármacos, reducir el coste y el precio, de manera que se mejore el acceso a las nuevas terapias.

2. Desarrollo de disruptores del amiloide en la AhTTR

Mitsuharu Ueda en primer lugar explica como es el proceso de formación de las fibras de amiloide para poder entender cómo actúan los tratamientos existentes y cómo deberían actuar futuros tratamientos con el fin de eliminar los depósitos de amiloide.

En la imagen anterior podemos observar que el hígado es el principal responsable en fabricar la Transtiretina (TTR) en forma de tetrámero.

A causa de las diferentes mutaciones que provocan la AhTTR, este tetrámero se desestabiliza y se disocia en monómeros.

Estos monómeros se pliegan de forma anómala formando las fibras de amiloide y éstas se van depositando en diferentes órganos deteriorando su función.

Los tratamientos existentes y/o en investigación actúan de la siguiente manera:

  • El trasplante de hígado sustituye a la TTR mutada fabricada por el hígado por TTR wild-type.
  • Los silenciadores de genes (siRNA, ASO) inhiben la expresión de la TTR a nivel del hígado.
  • Los estabilizadores de la TTR (Tafamidis, Diflunisal, AG10) estabilizan el tetrámeto de la TTR para que no se desestabilice y disocie en monómeros.

Para poder desarrollar tratamientos en un futuro que eliminen los depósitos de amiloide es necesario métodos de investigación.

Sin embargo, todavía no tenemos métodos experimentales que imiten los depósitos de amiloide en modelos de pH neutro y cultivos celulares.

En su estudio, él y todo su equipo, demostraron que:
  • La región C-Terminal de la TTR (TTR81-127) es altamente amiloidogénica incluso en un pH neutro.
  • Con la región TTR81-127 pudieron desarrollar un método de exploración de alto rendimiento basado en células para encontrar disruptores del amiloide.
  • Encontraron candidatos a disruptores del amiloide usando una biblioteca de detección de 1.280 fármacos sin patente.
En conclusión:
  • La región TTR81-127 es de gran valor en los estudios de formación de amiloide en pH neutro y en estudios de cultivos celulares.
  • Su novedoso método de exploración celular es muy útil para descubrir los disruptores del amiloide.
  • El pirinio y la apomorfina pueden tener efectos terapéuticos potenciales en la AhTTR.

3. Mecanismos y patrones de los depósitos cardiacos en la Amiloidosis

Yukio Ando hace referencia a que la Transtiretina (TTR) no solamente se produce en el hígado, también lo hace a nivel de la retina y los plexos coronoides.

Además, remarca que la TTR podría ser una proteína preventiva para el Alzheimer.

Las Amiloidosis por Transtiretina se dividen en dos tipos:

  1. La wild-type: No es hereditaria y la afectación es prácticamente cardiaca.
  2. La hereditaria (AhTTR): Dependiendo de la mutación y la edad de debut la afectación puede ser cardiaca, neurológica o mixta. De los 150 tipos de mutaciones, la mayoría forman fibras de amiloide en los tejidos que acaban provocando la enfermedad. En cambio, existen varias mutaciones que no son patológicas. La mutación más común es la Val50Met (Val30Met).

A continuación se detallan aquellos síntomas que podrían hacer sospechar de AhTTR:

  • Sistema nervioso periférico (pies y manos): Adormecimiento, alteración de la sensibilidad y dolor. Síndrome del túnel carpiano bilateral en manos.
  • Sistema nervioso autónomo y síntomas gastrointestinales: Disfunción eréctil, hipotensión ortostática, diarrea, estreñimiento, náuseas y vómitos.
  • Sistema cardiovascular: Edemas, arritmias, cardiomiopatía.
  • Riñones: Síndrome neurótico, proteinuria.
  • Ojos: Sequedad, opacidades vítreas, glaucoma.

A nivel del corazón, las fibras de amiloide se depositan predominantemente en la membrana basal que rodea el cardiomiocito. La estructura y los componentes de la membrana basal pueden desempeñar un papel esencial en la formación de las fibras de amiloide en la AhTTR y otros tipos de Amiloidosis.


4. Identificación y diagnóstico de la Amiloidosis por Transtiretina con Cardiomiopatía (ATTR-CM)

Claudio Rapezzi mediante la siguiente imagen explica cómo se distribuyen los fenotipos de la Amiloidosis por Transtiretina en la Europa occidental.

Para el diagnóstico de la ATTR-CM se debe tener en cuenta la existencia de: Insuficiencia Cardiaca Congestiva + Hipertrofia Cardiomiopática + Proteinuria.

Las pruebas diagnósticas de más utilidad son: Evaluación de la clínica, electrocardiograma, ecocardiograma, biomarcadores y la resonancia magnética cardiaca.

Se está observando que una alta incidencia de pacientes diagnosticados de Amiloidosis, años antes al diagnóstico ya presentan Síndrome del túnel carpiano.

El experto define la Amiloidosis Cardiaca como el gran «pretendiente»:

  • Desafiante.
  • Fascinante.
  • Misteriosa.
  • Relativamente fácil de detectar cuando hay sospecha.
  • Tratable.

5. Manejo de la Amiloidosis por Transtiretina con Cardiomiopatía (ATTR-CM)

Pablo García-Pavia divide el tratamiento de la Amiloidosis Cardíaca en dos acciones:

  1. Tratamientos de soporte para tratar el fallo cardiaco y las arritmias. Comprenden diuréticos, anticoagulantes, y trasplante de corazón. Acompañados siempre de dieta, control de peso y de las constantes.
  2. Tratamiento específico para la Amiloidosis Cardiaca. En la actualidad, el Tafamidis 61mg es el único fármaco aprobado por la Agencia Europea del Medicamento indicado para el tratamiento del la Amiloidosis por Transtiterina con afectación cardiaca en adultos. Este medicamento todavía no está comercializado en España, se encuentra pendiente de aprobación de precio y de reembolso.

TTR-ACT es el estudio de Tafamidis 61mg para el tratamiento de la Amiloidosis Cardiaca. Los resultados confirman la eficacia de este fármaco y muestran mejores beneficios en estadios iniciales, siendo la dosis preferida de 61mg.


6. Factores que intervienen en el aumento de la susceptibilidad de formación de amiloide por TTR

Teresa Coelho en primer lugar explica cómo buscar los factores que influyen en la amiloidogénesis de la Amiloidosis por Transtiretina ya que nos encontramos ante una enfermedad con una gran heterogeneidad genética y clínica.

Para ello existen tres puntos clave:

  1. Inicio la enfermedad: Órganos afectados, edad de debut y tipo de implicación.
  2. Progresión de la enfermedad: Afectación progresiva de otros órganos y cambios producidos por el aumento de la supervivencia.
  3. Respuesta al tratamiento: Diferencias en la respuesta al trasplante de hígado y al Tafamidis.

En los tres puntos tendrá mucho que ver el fenotipo, la penetrancia del gen, los antecedentes genéticos, la edad de debut, el sexo, los mecanismos proteostáticos y los factores del tejido.

Con la siguiente imagen se puede ver cómo dentro de la misma mutación Val50Met (Val30Met), la edad de debut es muy variable dependiendo de la zona geográfica. En el caso de España la media de la edad de debut se encuentra entre los 45 y 49 años.

Según su experiencia en Portugal, en una misma familia la edad de debut se va anticipando de generación en generación.

De ahí la importancia de que en el futuro se realicen extensos trabajos que incluyan diferentes mutaciones, múltiples zonas geográficas y fenotipos variables con el fin de:

  • Buscar variaciones genéticas permanentes capaces de explicar los diferentes fenotipos de la enfermedad.
  • Determinar la expresión de los genes y explorar los mecanismos epidémicos que actúan como modificadores del fenotipo.

7. Seguridad y eficacia del Patisiran a largo plazo. Estudio de extensión, datos de 24 meses adicionales en pacientes con AhTTR

David Adams explica que la AhTTR es una enfermedad rara, infradiagnosticada, rápidamente progresiva, debilitante y potencialmente mortal causada por una variante del gen de la Transtiretina.

Se trata de una enfermedad multisistémica en la que la mayoría de pacientes desarrollan un fenotipo mixto con afectación neurológica y cardiaca.

El Patisiran es un fármaco indicado para el tratamiento de la AhTTR con polineuropatía. Es un ARNi terapéutico que reduce los niveles séricos de TTR al inhibir su formación en el hígado.

Este fármaco está aprobado en más de 30 países y en la fase 3 del estudio APOLLO se demostró que es capaz de detener o revertir la polineuropatía y mejorar la calidad de vida de la mayoría de los pacientes.

Estudio de extensión (OLE) del Patisiran:

El objetivo de este estudio es describir los datos en cuanto a seguridad y eficacia para 24 meses adicionales de tratamiento con Patisiran.

Incluye pacientes que:

  • Estuvieron recibiendo Patisiran en estudios anteriores (incluyendo a pacientes con el tratamiento más largo en la historia con un ARNi terapéutico).
  • Estuvieron recibiendo placebo durante la fase III del APOLLO y por 18 meses.

Durante el estudio no se detectaron nuevas señales o preocupaciones en cuanto a seguridad del fármaco.

El perfil de seguridad se mantuvo acorde con los estudios anteriores por lo que el Patisiran sigue mostrando un perfil positivo en cuanto a beneficios y riesgos.

Con estos 24 meses adicionales de tratamiento, los pacientes tratados previamente con Patisiran siguieron demostrando una eficacia sostenida y la reversión de la polineuropatía mantenida a partir del test neurológico mNIS+7.

Estos pacientes también demostraron una mejora sostenida en la calidad de vida (evaluada por el cuestionario QOL-DN) y en el estado nutricional (evaluado por el mBMI).

En el caso de pacientes que anteriormente y a lo largo de 18 meses estuvieron recibiendo placebo, una vez iniciaron el tratamiento con Patisiran se detuvo la progresión de la polineuropatía y mejoró la calidad de vida, así como el índice de masa corporal después de 24 meses de tratamiento con este fármaco. En este grupo de pacientes se debe tener en cuenta que debido al retraso en la administración del Patisiran, la carga de la enfermedad es mayor lo que puede tener un impacto negativo en la supervivencia.


8. Repercusiones a largo plazo del Tafamidis en pacientes con AhTTR de debut tardío y con polineuropatía en fase I

Roberta Mussinelli expone que el trasplante de hígado ha sido históricamente el tratamiento por excelencia en la AhTTR.

Basándose en los resultados positivos del estudio aleatorio y controlado con placebo en fase II, en 2011 se aprobó en Europa la administración de 20mg de Tafamidis para el tratamiento de la AhTTR con polineuropatía en fase I.

Los datos registrados en ese estudio y en el estudio de extensión confirman los beneficios de Tafamidis para retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con mutación Val50Met (Val30Met) y otras mutaciones.

Un estudio retrospectivo portugués demuestra que tanto el trasplante de hígado como el Tafamidis son capaces de frenar la progresión de la polineuropatía en la AhTTR por la mutación Val50Met (Val30Met) predominantemente de inicio temprano.

El tratamiento con Tafamidis da como resultado un beneficio de supervivencia clínica relevante en la población Val50Met (Val30Met) y es superior que en el trasplante de hígado, en cuanto el fenotipo es de inicio temprano.

En cambio, los datos son limitados en cuanto a la eficacia del Tafamidis en pacientes con fenotipo de inicio tardío asociado a la mutación Val50Met (Val30Met).

Estudio:

El estudio que se presenta tiene como objetivo investigar a largo plazo el impacto de Tafamidis en pacientes con fenotipo de inicio tardío con polineuropatía en estadio I y en una amplio rango de diferentes mutaciones.

En el estudio se han incluido pacientes:

  • Tratados con Tafamidis según las indicaciones de la EMA.
  • Con trasplante de hígado.
  • Sin tratamiento.

En conclusión se ha demostrado que:

  • El tratamiento con Tafamidis se asocia a un importante beneficio de supervivencia en general.
  • Una ventaja de supervivencia persistía también cuando el análisis se limitaba a pacientes con afectación cardiaca y pacientes con un deterioro neurológico más avanzado.
  • El tratamiento con Tafamidis ralentizó la progresión del deterioro neurológico.
  • Los datos del estudio aportan pruebas de que el Tafamidis es eficaz en una población de pacientes con polineuropatía en fase I con una amplia gama de mutaciones y fenotipo de inicio tardío.

9. Evaluación del Patisiran con el uso concomitante o previo de estabilizadores de la Transtiretina en pacientes con AhTTR

Hollis Lin presenta el siguiente estudio que tiene como objetivos evaluar:

  1. La seguridad y la farmacodinámica del Patisiran solo o con el uso simultáneo de un estabilizador de la TTR (Tafamidis o Diflunisal) dentro de la fase 2 del estudio de extensión OLE.
  2. La seguridad y la eficacia de Patisiran en pacientes con uso previo de un estabilizador de la TTR dentro de la fase 3 del estudio APOLLO.
1. Fase 2 estudio de extensión OLE con Patisiran:

La fase 2 del estudio de extensión OLE consistió en un estudio multicéntrico de 24 meses de duración con Patisiran.

El objetivo principal fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de este fármaco; mientras el objetivo secundario fue evaluar la reducción de los niveles séricos de la TTR.

En el estudio se incluyeron los siguientes grupos de pacientes:

  • Recibiendo solo Patisiran.
  • Tomando Tafamidis y recibiendo Patisiran a la vez.
  • Recibiendo Patisiran y tomando Diflunisal a la vez.

Los resultados fueron los siguientes:

  • En general, la seguridad en cada grupo de pacientes parece ser acorde con los perfiles de seguridad de cada terapia según lo publicado de sus respectivos ensayos clínicos. Además cabe destacar que según los investigadores, no hubo muertes relacionadas con los fármacos éstas fueron por otras causas como el infarto de miocardio y el cáncer gastroesofágico.
  • La media del porcentaje de cambio en los niveles séricos de TTR en 24 meses meses fue similar en cada grupo de pacientes.
2. Fase 3 estudio APOLLO con Patisiran:

Se trata de un estudio aleatorio y controlado con Placebo durante 18 meses.

Los puntos principales de evaluación fueron los cambios en la escala neurológica mNIS+7 y en la calidad de vida según la escala Norfolk QOL-DN.

Se incluyeron pacientes que previamente a entrar en el estudio estaban recibiendo Tafamidis o Diflunisal, a todos ellos se les pidió finalizar el tratamiento con el estabilizador de la TTR y completar un periodo de lavado antes de iniciar el tratamiento con Patisiran (siendo éstos el 52,9% del total de pacientes reclutados). También se incluyeron pacientes que su primer tratamiento era el Patisiran.

Los resultados fueron los siguientes:

  • Los cambios en el mNIs+7 y Norfolk QOL-DN se mantuvieron constantes independientemente de si se había estado tomando un estabilizador de la TTR previamente a iniciar el tratamiento con Patisiran.
  • Se observó una mejora o estabilización en los pacientes tratados con Patisiran, mientras que los pacientes tratados con placebo no.
  • La seguridad y la tolerabilidad fueron similares independientemente de si se había recibido previamente un estabilizador de la TTR o no. Los datos fueron comparables a los del estudio anterior.
Conclusiones generales para ambos estudios:
  • Con la reciente aprobación de los nuevos fármacos para el tratamiento de la AhTTR, hay un creciente interés en entender cuál es la posición de estas terapias dentro del escenario terapéutico.
  • Los datos de la fase 2 del estudio de extensión OLE indican que tanto la seguridad como la reducción de la TTR en sangre no se ven afectadas con el uso previo de Tafamidis o Diflunisal.
  • Los datos de la fase 3 del estudio APOLLO demostraron que los perfiles de eficacia y seguridad del Patisiran no se vieron afectados por el uso previo de un estabilizador de la TTR.
  • Estos datos indican que los pacientes con AhTTR y polineuropatía se pueden beneficiar del tratamiento con Patisiran a pesar de estar recibiendo también un estabilizador de la TTR o haberlo tomado previamente.

10. Estudio de extensión OLE de Patisiran en pacientes con AhTTR y trasplante de hígado

Julian Gillmore presenta el siguiente estudio que consiste en evaluar el uso de Patisiran en pacientes en los que la enfermedad progresa a pesar de haber recibido un trasplante de hígado.

Según el experto, el trasplante de hígado elimina la circulación de TTR mutada en sangre, y ha sido por lo tanto la opción terapéutica más utilizada para retrasar la progresión de la AhTTR en etapas tempranas.

En varios estudios se ha reportado la progresión de la enfermedad (a nivel neurológico y cardiaco) después del trasplante de hígado con un continuo depósito de amiloide (el cual contiene TTR wild-type) en nervios y corazón.

Además hace referencia que para este grupo de pacientes, a día de hoy las opciones de tratamiento son limitadas.

El objetivo del estudio es describir los resultados provisionales de eficacia y seguridad del Patisiran durante 6 meses en pacientes con trasplante de hígado y progresión de la enfermedad.

En conclusión:
  • El Patisiran reduce en un 85% los niveles de TTR en sangre a los 6 meses en pacientes con progresión de la AhTTR una vez trasplantados. Resultados muy similares a los obtenidos en estudios previos de este fármaco.
  • El perfil de seguridad, según los datos, se mantiene similar al del estudio previo con Patisiran (Fase 3 APOLLO).
  • La eficacia y seguridad del Patisiran en este grupo de pacientes se seguirá investigando a fondo ya que el estudio se mantiene abierto.

11. Características clínicas de la polineuropatía en la AhTTR

Yukio Ando recuerda que existen unas 150 mutaciones de la TTR que forman fibras de amiloide causando la AhTTR. Algunas mutaciones no son patológicas.

Los fenotipos pueden clasificarse en 3 tipos:

Fenotipo Neurológico:

Este fenotipo causa polineuropatía y síntomas como la neuropatía periférica en pies y manos, así como el Síndrome del túnel carpiano en muñecas.

La mutación más común es la Val50Met (Val30Met). Pero cabe destacar que dentro de esta misma mutación nos encontramos dos formas de inicio diferentes, la temprana y la tardía.

Se diferencian por:

  • Inicio temprano: La enfermedad se inicia entre los 20-30 años. Su penetrancia es alta, es decir un 90% de los portadores de la mutación manifiestan síntomas. Va acompañada de una afectación severa del sistema nervioso autónomo. Es endémica de Portugal, por lo que también de Mallorca.
  • Inicio tardío: La enfermedad se inicia más tarde, a partir de los 50 años. La penetrancia en más baja, en un 11% de los portadores de la mutación los síntomas se manifiestan. La afectación autonómica es leve. No es endémica.
Fenotipo cardiaco:

En este fenotipo los pacientes normalmente presentan severos síntomas cardíacos como cardiomegalia, fallo cardíaco, fabrilación auricular, etc.

También pueden presentar síntomas propios de la polineuropatía pero de carácter más leve y Síndrome del túnel carpiano.

Fenotipo Óculo-Leptomeníngeo:

En este fenotipo los pacientes presentan síntomas severos a nivel del Sistema Nervioso Central (coma transitorio, hemorragias cerebrales y demencia) y también en ojos (opacidades vítreas y glaucoma).

Además también pueden presentar síntomas de polineuropatía y cardiomiopatía.


12. Síntomas de alarma para el diagnóstico temprano de la AhTTR

Yoshiki Sekijima explica que los síntomas de la AhTTR se pueden clasificar de la siguiente manera según al sistema que afectan:

  • Nervioso periférico (pies y manos): Dolor, adormecimiento y alteración de la sensibilidad de las extremidades. Síndrome del túnel carpiano en muñecas.
  • Nervioso autónomo y gastrointestinal: Hipotensión ortostática, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, disuria, impotencia sexual.
  • Nervioso central: Hemorragia cerebral y episodios neurológicos transitorios y focalizados.
  • Cardiovascular: Edema, arritmias.
  • Ocular: Ojos secos, opacidades vítreas y glaucoma.

Según el experto es muy importante diferenciar entre pacientes que debutan de forma temprana y pacientes que lo hacen de forma más tardía ya que el curso y forma de la enfermedad puede ser diferente.

Para favorecer el diagnóstico temprano es necesario:

  • En inicios tardíos, concienciar sobre los síntomas de alarma de la AhTTR a neurólogos, cardiólogos y médicos en general ya que esta forma es más esporádica.
  • Para pacientes de inicio temprano es de vital importancia realizar el consejo genético y el test genético ya que esta forma es más familiar.
Diagnóstico temprano en neurología:

En neurología es muy importante seguir el siguiente esquema para conseguir un diagnóstico precoz de la AhTTR:

Neuropatía sensitivo-motora progresiva + ≥1 de los siguientes puntos:

  • Historia familiar.
  • Disfunción autonómica.
  • Síntomas gastrointestinales.
  • Síntomas cardiacos.
  • Síndrome del túnel carpiano.
  • Opacidades vítreas, ojos secos y/o glaucoma.
  • Pérdida de peso inexplicable.
Diagnóstico temprano en cardiología:

En cardiología es muy importante seguir el siguiente esquema para conseguir un diagnóstico precoz de la AhTTR:

Fallo cardiaco o presencia de síntomas cardiacos + aumento de la pared del corazón ≥14mm + mujer mayor de 65 años o hombre mayor de 70 años.

Además se debe tener en cuenta la presencia de síntomas neurológicos como son la polineuropatía, síntomas disautonómicos o Síndrome del túnel carpiano bilateral.

El consejo genético y el test genético para un diagnóstico precoz:

El hecho de realizar un consejo genético familiar y la prueba genética de la AhTTR es importante para:

  • Reducir los niveles de ansiedad ante la incertidumbre.
  • La preocupación por el riesgo que pueden tener los niños de portar la mutación.
  • Utilizar el resultado del test para el manejo de la salud.
  • Hacer planes futuros respecto a la carrera, finanzas, familia, etc.
  • Tomar decisiones en relación al matrimonio y al hecho de tener descendencia.
  • Otras razones.
Seguimiento de los portadores asintomáticos:

Se recomienda realizar un seguimiento médico anual que comprende las siguientes pruebas diagnósticas:

  • Exploraciones generales y neurológicas.
  • Analítica de sangre.
  • Electrocardiograma.
  • Biopsias de diferentes tejidos (grasa abdominal y/o mucosa gastroduodenal).

En el caso de dar positivo en alguna de las pruebas anteriores, se verifica que la AhTTR se está manifestando y se tiene que optar rápidamente por algún tratamiento para modificar el curso de la enfermedad.

Para el diagnóstico es necesario la existencia de signos de disfunción y confirmación de depósitos de amiloide.

En el caso de que todas las pruebas den negativo, como portador asintomático se deben repetir los tests al cabo de un año.

En conclusión:
  • Una buena concienciación sobre los síntomas de alarma dirigida a neurólogos, cardiólogos y médicos en general mejoraría el diagnóstico precoz de la AhTTR.
  • El consejo genético y el test genético son muy importantes para el diagnóstico temprano y para detectar a los familiares con riesgo de portar la mutación.
  • En los portadores asintomáticos es muy importante realizar seguimiento anual.

13. Otras manifestaciones en la AhTTR

Jonas Wixner explica que existen manifestaciones en la AhTTR que no son las más habituales pero también se consideran síntomas de la propia enfermedad.

Manifestaciones oculares:
  • Producción ocular de la TTR.
  • Opacidades vítreas.
  • Pupila festoneada.
  • Cambios en los vasos sanguíneos de la córnea.
  • Depósitos de amiloide en el cristalino.
  • Angiopatía de retina.
  • Riesgo de glaucoma.
  • Necesidad de tratamientos tópicos y cirugía.

Cabe destacar que estas manifestaciones no se pueden prevenir con las terapias existentes.

Complicaciones a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC):
  • Producción de TTR a nivel del SNC.
  • Accidentes cerebrovasculares.
  • Migrañas, epilepsia, demencia.

Estas complicaciones tampoco se pueden prevenir con las terapias existentes.

Trastornos digestivos:
  • Alteraciones de la motilidad.
  • Neuropatía autonómica.
  • Cambios en las células endocrinas.
  • Mala absorción.

Los síntomas más típicos a este nivel son: Sensación de saciedad, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento o combinación de ambos, incontinencia fecal y pérdida de peso.

Estos síntomas se pueden manejar con tratamientos a este nivel.

Disfunción renal:

La disfunción renal es debida al depósito de amiloide en los riñones, existen tratamientos específicos pero en función del tipo de deterioro de la función de los riñones se puede hasta optar por el trasplante renal.

El síntoma más inicial es la proteinuria en orina pudiendo llegar a una insuficiencia renal y finalmente al fallo renal.

En conclusión:

La AhTTR es una enfermedad multisistémica en la que no se debe de olvidar valorar ninguno de los órganos que puedan estar implicados.


14. Manejo multidisciplinar y calidad de vida en los pacientes con AhTTR y polineuropatía

Violaine Planté expone que el manejo multidisciplinar en la AhTTR con polineuropatía es la clave para el diagnóstico, y debería comprender las siguientes especialidades: neurología, cardiología, nefrología, gastroenterología, oftalmología, hematología, anatomía patológica, bioquímica y genética.

La AhTTR es una enfermedad devastadora, progresiva y que puede afectar a varios órganos.

Se caracteriza sobre todo al inicio por la afectación del sistema nervioso periférico y autonómico, pero también se asocia a cardiomiopatía, afectación ocular y renal entre otras.

El infradiagnóstico de la enfermedad es muy común y hace que el diagnóstico certero en muchas ocasiones llegue tarde. No hay que olvidar que la esperanza de vida puede ser significativamente corta.

Cabe destacar que la calidad de vida del paciente empeora una vez se inician los síntomas por el impacto que tiene la enfermedad en las funciones físicas, en la salud en general y en el estado emocional.

El hecho de que la AhTTR se transmita genéticamente también conlleva consecuencias en la familia.

Los nuevos tratamientos deberían demostrar su habilidad para mejorar todos los aspectos de la enfermedad y calidad de vida a largo plazo.


15. Posibles predictores de la progresión y la respuesta al tratamiento en la AhTTR

Teresa Coelho expone que en la AhTTR es necesario disponer de predictores para detectar la progresión de la enfermedad.

Hace referencia a que el diagnóstico temprano es crucial para iniciar un tratamiento cuanto antes y prevenir la progresión de la enfermedad, no hay que olvidar que la AhTTR es rápidamente progresiva y mortal.

Debido a que la enfermedad es multisistémica y los fenotipos son muy variables y además los tests de laboratorio para el diagnóstico son difíciles de interpretar, la experta indica que los biomarcadores podrían ayudar a identificar a las personas pre-sintomáticas en estadios muy tempranos de la enfermedad y también servir para monitorizar la progresión de la AhTTR.

El neurofilamento de cadena ligera es un biomarcador para el daño neurológico-axonal en enfermedades del SNC y SNP. Ha sido evaluado en pacientes con AhTTR y polineuropatía y además ha sido comparado en sus controles médicos.

Se ha visto que este biomarcador se encuentra elevado en pacientes con polineuropatía por AhTTR y además, podría estar relacionado con la severidad de la enfermedad.

En pacientes con la mutación Val50Met (Val30Met) los niveles de este indicador aumentan con el aumento de la severidad de la enfermedad.

Según la experta también se deberían desarrollar modelos para predecir la respuesta a los diferentes tratamientos.

En conclusión:

Se necesita de más estudios para confirmar la eficacia del biomarcador para evaluar la respuesta a los diferentes tratamientos.

También es necesario de más estudios para evaluar y desarrollar modelos que valoren la respuesta a los tratamientos.


16. Tratamiento de la polineuropatía en la AhTTR con agentes antisentido y ARN de interferencia

Carlos Casasnovas expone mediante la siguiente imagen a que nivel actúan las diferentes estrategias de tratamiento para la AhTTR, aunque no todas ellas se encuentran disponibles a día de hoy.

En su presentación explica que tanto el Inotersen como el Patisiran, suprimen la producción de TTR a nivel del hígado dando como resultado una mejora de la calidad de vida y polineuropatía en los pacientes con AhTTR.

Estas afirmaciones las realiza basándose en los estudios de ambos fármacos.


17. Mecanismos del daño de los órganos en la AhTTR

Julian Gillmore incide al igual que todos los expertos que la AhTTR es una enfermedad multisistémica.

Los síntomas neurológicos comprenden las siguientes neuropatías:

  • Sensitiva: Dolor, adormecimiento y alteración de la sensibilidad térmica.
  • Motora: Calambres, pérdida de fuerza muscular y alteración de la marcha.
  • Autonómica: Mareos, alteraciones gastrointestinales, impotencia sexual, alteración en la sudoración.

Los síntomas cardíacos consisten en:

  • Depósitos de amiloide en el corazón.
  • Engrosamiento de las paredes cardiacas.
  • Alteración del ritmo cardiaco.
  • Empeoramiento de la función asistólica y diastólica.

Los pacientes con afectación cardiaca suelen experimentar insuficiencia cardiaca progresiva, cardiomiopatía restrictiva y arritmias cardiacas.

Los síntomas gastrointestinales comprenden:

  • Pérdida no intencionada de peso.
  • Sensación de saciedad.
  • Náuseas y vómitos.
  • Diarreas, estreñimiento o combinación de ambos.
  • Incontinencia fecal.

Como síntomas oculares destacan:

  • Opacidades vítreas.
  • Anomalías pupilares.
  • Opacidad del cristalino.
  • Ojos secos.
  • Glaucoma.

La prevalencia de los síntomas aumenta en relación a la duración de la enfermedad.

Los síntomas renales más comunes son:

  • Proteinuria.
  • Insuficiencia renal.
  • Fallo renal.

Los síntomas a nivel del sistema nervioso central comprenden:

  • Hemorragia cerebral.
  • Convulsiones.
  • Demencia.
  • Ataxia.

Suelen manifestarse en una media de 14,6 años de duración de la enfermedad. Un 31 % de los pacientes Val50Met (Val30Met) reportan estos síntomas.

Dependiendo de la mutación y del fenotipo las manifestaciones pueden variar.

Favorecer el diagnóstico temprano en el caso de la AhTTR con polineuropatía:

Se deben tener en cuenta las siguientes señales de alarma:

Polineuropatía sensitivo-motora bilateral  y progresiva + 1≥ de los siguientes síntomas.

  • Historia familiar de síntomas de la AhTTR.
  • Anomalías en la función renal.
  • Síndrome del Túnel Carpiano bilateral.
  • Disfunción autonómica y afectación gastrointestinal.
  • Inexplicable pérdida de peso.
  • Hipertrofia cardiaca, arritmias, bloqueos ventriculares, cardiomiopatía.
  • Opacidades vítreas.

Además hay que tener en cuenta si la enfermedad progresa rápidamente y si no hay respuesta a tratamientos previos.

Diagnóstico temprano de la AhTTR con cardiomiopatía:

Se deben tener en cuenta los siguientes síntomas y signos de alarma:

Aumento de las paredes ventriculares ≥14mm + ≥1 de los siguientes síntomas.

  • Otras alteraciones cardiacas.
  • Polineuropatía y/o disautonomía.
  • Historial de Síndrome del túnel carpiano bilateral.
  • Leve aumento en los niveles de troponina.

Además se debe tener en cuenta también la existencia de estenosis espinal lumbar, previas intervenciones ortopédicas, ruptura espontánea del tendón del bíceps, ausencia de respuesta o intolerancia a otros fármacos.

Perspectiva del paciente en cuanto a la enfermedad y calidad de vida:

No hay que olvidar que la AhTTR tiene un gran impacto en la calidad de vida del paciente (física, social y psicológica), y la perspectiva de éste en cuanto a la enfermedad es la siguiente:

  • La diarrea es frecuente con pérdida de control de las deposiciones sobre todo por las noches, es muy traumático.
  • No he podido hacer deporte nunca más porque mi corazón no puede soportarlo.
  • El primer gran cambio fue la repentina disfunción eréctil.
  • Empecé experimentando mareos al levantarme.
  • Mis pies están completamente adormecidos. No tengo sensibilidad térmica ni dolorosa.
Historia natural de la enfermedad:

La historia natural de progresión de la enfermedad pasa por las siguientes fases y existen dos tipos de clasificaciones:

  • Clasificación en estadios según el empeoramiento de la movilidad:

I: Camina sin ningún tipo de ayuda.

II: El paciente camina con ayuda de muletas, bastón, andador u otra persona.

III: Necesidad de silla de ruedas.

  • Clasificación en estadios según la puntuación PND de la progresión:

I: Síntomas de polineuropatía sensorial sin afectación motora.

II: Existen alteraciones motoras pero el paciente todavía puede caminar sin ayuda.

III.I: El paciente es capaz de caminar solo con ayuda de un bastón o de una muleta.

III.II: El paciente es solo capaz de caminar con ayuda de dos bastones, muletas u otra persona.

IV: Necesidad de silla de ruedas para desplazarse o el paciente se encuentra encamado.

La última fase de ambas clasificaciones es la fase final que conlleva al fallecimiento del paciente.

En el caso de la AhTTR con cardiomiopatía la progresión de la enfermedad se evalúa con biomarcadores, empeoramiento de los valores del filtración glomerular y cambios en el ecocardiograma.

Se ha observado que la rápida progresión de la enfermedad de asocia a una peor supervivencia.

En resumen:
  • La AhTTR es una enfermedad fatal causada por el plegamiento anómalo de la proteína TTR que se va acumulando en los diferentes órganos en forma de fibras de amiloide.
  • La AhTTR presenta una clínica muy heterogénea que puede incluir síntomas sensitivomotores, autonómicos y cardiacos.
  • El abanico de síntomas es tan amplio que complica el diagnóstico de la AhTTR. Por ello, la concienciación sobre los síntomas/señales de alarma es muy importante para el diagnóstico y tratamiento.
  • La AhTTR progresa rápidamente, empeorando la función de los órganos afectados, la calidad de vida y supervivencia del paciente.

17. Control de la expresión génica con ARNi en la Amiloidosis por Transtiretina

Laura Obici explica que la proteína Transtiretina (TTR) es un aminoácido producido principalmente en el hígado, pero también se produce en menor proporción a nivel de los ojos y los plexos coroideos del cerebro.

Su función es el transporte del retinol el cual se encarga de fijar la vitamina A, y en menor cantidad también transporta la Tiroxina.

En la AhTTR, el tetrámero de la TTR se disocia en monómeros creando fibras de amiloide que se depositan en los diferentes órganos.

En conclusión:

La TTR es una proteína patogénica causante de la AhTTR, por lo que la reducción de su producción es la estrategia de tratamiento para esta enfermedad.

El beneficio de reducir esta proteína patogénica está contrarrestado por datos en diferentes Amiloidosis.

El RNAi es una estrategia de silenciamiento de genes que está siendo investigada para una gran variedad de enfermedades.

El Patisiran, es el primer RNAi terapéutico aprobado para el tratamiento de la AhTTR.

Los ARNi terapéuticos pueden ser conducidos hacia órganos y tejidos específicos del cuerpo, incluido el hígado, el cual es el principal foco de producción de la TTR.


18. Interviniendo en la AhTTR usando ARNi

David Adams explica que el Patisiran es un lípido nano partícula que inhibe la síntesis hepática de la TTR.

Estudios completados para el desarrollo clínico del Patisiran:
  • 2012 FASE 1: Adultos sanos voluntarios controlado con placebo.
  • 2012-2014 FASE 2: Adultos con AhTTR.
  • 2013-2016 FASE 2 de extensión OLE: Tratamiento con Patisiran de más de dos años en adultos con AhTTR y polineuropatía.
  • 2013-2017 FASE 3 APOLLO: Estudio pivotal controlado con placebo de adultos con AhTTR y polineuropatía.
Estudios en marcha para el desarrollo clínico del Patisiran:
  • Estudio global de extensión OLE: Pacientes con AhTTR y polineuropatía procedentes de la fase 2 de extensión OLE o Fase 3 APOLLO (Tratamiento con Patisiran por más de 5 años)
  • Fase 3 APOLLO-B: Pacientes con AhTTR y cardiomiopatía, controlado con placebo. Estudio pivotal.
  • Estudio post trasplante de hígado: Pacientes con trasplante de hígado y progresión de la enfermedad.

Patisiran está aprobado para el tratamiento de pacientes con AhTTR y polineuropatía en estadio 1 y 2. En cambio no está aprobado para el tratamiento de la AhTTR con cardiomiopatía.

Mediante el estudio APOLLO se ha evaluado el impacto del Patisiran en varios órganos y tejidos (corazón, sistema nervioso periférico, sistema nervioso periférico y gastrointestinal) así como en la calidad de vida del paciente.

Cabe destacar que las manifestaciones autonómicas tienen un gran impacto en el día a día del paciente:

  • Las manifestaciones cardiovasculares afectan a la movilidad, actividades de la vida diaria, provocan incomodidad y se precisa de apoyo social.
  • Las manifestaciones gastrointestinales están estigmatizadas, afectan a la movilidad y actividades de la vida diaria a pesar de provocar incomodidad.
  • La disfunción sexual provoca malestar emocional, estigma e incomodidad.
  • Las manifestaciones urinarias más de lo mismo.

El manejo de todos estos síntomas es la clave para mejorar la calidad de vida de los pacientes con AhTTR.

En conclusión:
  • El desarrollo clínico del estudio con Patisiran se basa en reducir la TTR causante de la enfermedad con RNA de interferencia. Los estudios empezaron en el año 2012.
  • En el estudio APOLLO, el tratamiento con Patisiran demostró significante mejora en cuanto a la polineuropatía y calidad de vida comparando con placebo.
  • Los pacientes incluidos en el estudio global de extensión OLE representan aquellos pacientes que más tiempo han estado recibiendo el tratamiento con Patisiran (≥de 5 años).
  • No existen nuevas señales o preocupaciones en cuanto a la seguridad del Patisiran. Ésta se mantiene igual que en estudios anteriores y Patisiran continua mostrando un perfil positivo en cuanto a beneficios y riesgos.
  • Después de 24 meses de tratamiento adicional con Patisiran, los pacientes siguen demostrando reversión en la polineuropatía, mejoría mantenida y estabilización del estado nutricional.

18. Temas de actualidad en la AhTTR

Terminamos el simposio con un interesantísimo debate sobre los temas más importantes en la actualidad para el abordaje de la AhTTR.

De la mano de expertos como Ole Suhr (Suecia), Violaine Planté (Francia), Esther González (España), Joel Buxbaum (USA), Juan González (Mallorca, España) y Philip Hawkins, se debate sobre las siguientes preguntas y se extraen las siguientes conclusiones:

¿Cuáles son actualmente los puntos más críticos en la AhTTR con polineuropatía?

A día de hoy el punto más destacado y necesario es tener en cuenta los mensajes y puntos de vista del paciente. Sus aportaciones son esenciales para un abordaje de la enfermedad lo más ajustado a la realidad.

Otro punto muy importante y de gran necesidad es, definir el concepto de progresión de la enfermedad. Por ejemplo para poder actuar correctamente cuando decidir parar un tratamiento y cambiar por otro.

Para definir conceptos de progresión lenta o rápida, podría ser muy interesante algún tipo de puntuación que tuviera en cuenta la afectación neurológica, cardiaca, autonómica y sobre todo la calidad de vida.

¿Cuál es la mejor opción de tratamiento cuando no existe respuesta al Patisiran o al Inotersen?

Según los penalistas una pregunta muy difícil de responder, pero en estos casos hay que valorar dos opciones diferentes:

  1. Recurrir al trasplante de hígado y/o corazón, cuando ya no hay respuesta al Patisiran o Inotersen, ya que tampoco existen otras opciones terapéuticas.
  2. Valorar la posibilidad de combinar fármacos (estabilizador + inhibidor).
¿Es tiempo de realizar estudios de combinación de terapias?

Desde el punto de vista de los expertos parece ser que sí  y también parece ser la opción más atractiva para el tratamiento de la AhTTR, pero para ello se necesitan datos respecto a si la combinación es eficaz o no.

No hay que olvidar también el abordaje de la afectación ocular, que hasta el momento no existe ningún tratamiento efectivo para ello.

En Francia algunos pacientes están recibiendo tratamiento combinado de Patisiran y Tafamidis, pero todavía es muy pronto para poder valorar datos.

¿Cuál es el mejor abordaje para las personas portadoras de la mutación que provoca la AhTTR?

En el caso de las personas portadoras de la mutación que causa la AhTTR lo que más claro se tiene es que cuanto antes se trata a un paciente mejores son los resultados.

Pero la pregunta que se están haciendo los expertos es ¿Cuándo hay que empezar el tratamiento? ¿Antes de qué se manifiesten los síntomas?

Y para finalizar, los penalistas exponen que se precisa de biomarcadores para poder tratar lo antes posible a las personas portadoras, y de momento lo más eficaz es que todas ellas estén monitorizadas.

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