Publicación en la NEJM de los primeros resultados de CRISPR-Cas9 en pacientes con Amiloidosis hereditaria por Transtiretina

Publicación de los primeros resultados de CRISPR-Cas9 en pacientes con Amiloidosis hereditaria por Transtiretina

A continuación vamos a resumir el artículo publicado en la New England Journal of Medicine sobre los resultados preliminares de CRISPR-Cas9 en pacientes con Amiloidosis hereditaria por Transtiretina.

Resumen

La Amiloidosis hereditaria por Transtiretina (AhTTR) es una enfermedad progresiva.

Se caracteriza por la acumulación de la proteína Transtiretina (TTR) mal plegada en órganos y tejidos (principalmente en nervios y corazón).

NTLA-2001 es una terapia que se ha diseñado para el tratamiento de la AhTTR con el fin de reducir los niveles de TTR en suero.

Esta terapia se basa en la técnica CRISPR-Cas9.

La cual por una parte utiliza una nanopartícula lipídica que encapsula el ARN mensajero de la proteína Cas9, y por otra parte utiliza un único ARN guía. Todo ello con el fin de dirigirse a la TTR mutada del hígado y silenciarla.

Métodos

El objetivo del estudio es evaluar la seguridad y los efectos farmacodinámicos de una única dosis de NTLA-2001 en seis pacientes con AhTTR y polineuropatía.

Estos pacientes se dividen en dos grupos. Tres de ellos reciben una dosis única de 0’1 mg/kg, mientras que los tres restantes reciben una dosis única de 0’3 mg/kg.

Resultados

Cabe destacar que los estudios preclínicos con NTLA-2001 demostraron una reducción duradera de la TTR tras una única dosis.

En el caso de los/as pacientes, las evaluaciones seriadas de seguridad que se llevaron a cabo los 28 días tras la infusión revelaron pocos efectos adversos.

De hecho, los que se produjeron fueron de grado leve además de producirse efectos farmacodinámicos en función de la dosis administrada.

Como resultado, en el día 28 la reducción media de la concentración de TTR en sangre con respecto al valor inicial fue:

  • Del 52% en el grupo que recibió una dosis de 0,1 mg/kg.
  • Del 87% en el grupo que recibió una dosis de 0,3 mg/kg.

Conclusiones

En una muestra pequeña de pacientes con AhTTR y polineuropatía, la administración de NTLA-2001 se ha asociado solo con efectos secundarios leves.

Además, ha provocado la disminución de los niveles de la proteína TTR en sangre mediante la eliminación selectiva de TTR.

Artículo completo resumido

La Amiloidosis por Transtiretina (ATTR) es una enfermedad progresiva mortal caracterizada por la acumulación en los tejidos de fibras de amiloide compuestas de la proteína Transtiretina (TTR) mal plegada.

Esta enfermedad puede ser hereditaria como es el caso de la AhTTR y no hereditaria como es el caso de la Amiloidosis de tipo salvaje.

La AhTTR

Se han descrito más de 100 mutaciones que pueden causar la enfermedad.

Además se cree que afecta aproximadamente a 50,000 personas en todo el mundo.

Su mecanismo hereditario es autosómico dominante y el fenotipo de su clínica se caracteriza principalmente por polineuropatía y cardiomiopatía. Aunque la mayoría de pacientes presentan una combinación de ambos.

Las recientes estrategias de tratamiento

Por una parte, están los tratamientos que se basan en la reducción de la formación de amiloide a través de la estabilización de la formación del tetrámero de la TTR como son el Diflunisal o el Tafamidis.

Por otra parte, están los tratamientos que inhiben de la producción de la proteína TTR mediante la degradación de la TTR por el ARN mensajero como son el Inotersen o el Patisiran.

En conclusión, tales tratamientos producen una mejora de los síntomas, una mejora funcional y prolongan la supervivencia. Pero están limitados por la necesidad de la administración a largo plazo para mantener la reducción de la TTR.

En el caso del Patisiran, el tratamiento a largo plazo da lugar a una exposición continuada a la premedicación con corticoides y antihistamínicos.

Mientras que los pacientes que están recibiendo estabilizadores de la TTR presentan progresión de la enfermedad.

Y en cambio el Inotersen está asociado a efectos secundarios severos, como son la glomerulonefritis y la disminución del número de plaquetas.

Así que una alternativa potencial a estas estrategias podría ser la aplicación de CRISPR-Cas9 para la edición de genes y para la reducción mantenida de los niveles de TTR.

La AhTTR como enfermedad monogénica, representa una patología ideal para la aplicación de CRISPR-Cas9.

NTLA-2001

Es una nueva terapia CRISPR-Cas9 basada en la edición de genes in vivo.

Se administra una única dosis mediante infusión intravenosa con el fin de modificar la TTR en los hepatocitos.

Esto conllevará a una reducción en la producción de ambos tipos de TTR, la de tipo salvaje y la mutada.

En este resumen vamos a explicar los datos provisionales de un estudio clínico en curso que evalúa las dosis únicas ascendentes de NTLA-2001 para la edición y eliminación de TTR en el tratamiento de pacientes con AhTTR con polineuropatía.

Métodos

En primer lugar se llevaron a cabo estudios preclínicos en laboratorio, y posteriormente se empezó en humanos.

El estudio en humanos es financiado por Intellia Therapeutics y Regeneron Pharmaceuticals.

El protocolo del estudio ha sido diseñado por los sponsors y ha sido revisado por instituciones reguladoras de evaluación ética.

En cambio, los datos han sido recogidos por investigadores de Nueva Zelanda y Reino Unido pero analizados por los propios sponsors.

El artículo ha sido redactado por escritores médicos bajo la supervisión de los investigadores.

Diseño del estudio clínico y elegibilidad

En este artículo se reportan los resultados de la parte 1 de un estudio global en fase 1 abierto y multicéntrico.

Los/as pacientes fueron tratados/as con una dosis única de NTLA-2001.

Un grupo recibió una dosis única de 0,1 mg/kg mientras que el otro grupo recibió una dosis única de 0,3 mg/kg.

La dosis única fue administrada por vía intravenosa entre noviembre de 2020 y abril de 2021.

Los criterios clave de elegibilidad incluían:

  • Edad de entre 18 a 80 años
  • Diagnóstico de AhTTR con polineuropatía (con o sin cardiomiopatía)
  • Peso corporal de entre 50 a 90 kg en la visita de cribado
  • Falta de acceso a tratamientos aprobados para la AhTTR

Se excluyeron pacientes con:

  • Amiloidosis que no fueran por TTR
  • AhTTR leptomeníngea conocida
  • Antecedentes de haber recibido una terapia de silenciador de genes.

Cabe destacar que se permitió el uso previo de estabilizadores de TTR con un periodo de lavado.

Tratamiento utilizado en el ensayo clínico

La dosis inicial máxima recomendada de NTLA-2001 para este estudio fue de 0,1 mg/kg.

Para mitigar los posibles efectos proinflamatorios de las infusiones intravenosas, los/as pacientes recibieron glucocorticoides y bloqueadores de receptores de histamina tipo 1 y tipo 2 antes de la infusión.

Evaluación de los resultados clínicos

Los/as pacientes fueron controlados para evaluar los efectos adversos y los resultados de las pruebas de laboratorio.

Además se obtuvieron muestras de sangre al inicio y en las semanas 1, 2 y 4 para analizar los niveles de TTR.

En cambio, las evaluaciones de los resultados de seguridad y actividad terapéutica están previstas para 24 meses después de la infusión de NTLA 2001.

De acuerdo con los requisitos de las autoridades reguladoras que aprobaron el protocolo actual del estudio, se planea un seguimiento de seguridad a más largo plazo bajo un programa separado actualmente en desarrollo.

Análisis estadístico

Sólo se planificaron análisis descriptivos.

Las mediciones de los niveles de TTR en suero al inicio del estudio se compararon con los del día 28 y se presentan como la media.

Resultados

Por una parte están los resultados obtenidos en los ensayos preclínicos, los cuales no vamos a detallar en este resumen.

Directamente vamos a detallar los resultados en humanos.

Características de los/as pacientes

En uno de los centros del estudio (Auckland, Nueva Zelanda), tres pacientes se sometieron a un cribado mientras de los cuales dos resultaron elegibles y fueron reclutados.

En el otro centro del estudio (Londres, Reino Unido), cuatro pacientes se sometieron al cribado, y todos ellos resultaron elegibles y se reclutaron.

Los pacientes tenían entre 46 y 64 años, y cuatro de los seis pacientes eran hombres.

En cuanto al peso corporal, éste oscilaba entre 70 y 90 kg.

Tres pacientes tenían una mutación p.T80A, dos una mutación p.S97Y y uno una mutación p.H110D.

Tres pacientes no habían recibido ningún tratamiento previo, y tres habían recibido previamente diflunisal.

Los seis pacientes tenían polineuropatía sensorial en ausencia de síntomas motores.

Perfiles de seguridad y efectos secundarios

Todos/as los/as pacientes completaron el tratamiento con NTLA-2001 y no se interrumpió ninguna infusión.

Tampoco se observó ningún acontecimiento de interrupción especificado en el protocolo.

En tres de los seis pacientes se notificaron efectos adversos ocurridos durante o después del tratamiento, todos ellos de gravedad leve.

Cabe destacar que un paciente tuvo un acontecimiento adverso de especial interés (una reacción relacionada con la infusión).

Pero, no se observaron efectos adversos graves y las medidas de la función hepática se mantuvieron dentro de la normalidad.

Reducción de la TTR

Para determinar los efectos farmacodinámicos de NTLA-2001, se evaluaron las concentraciones de TTR en suero.

Se observaron reducciones con respecto a la línea de base en la concentración de TTR en suero en el día 14 y se profundizaron en el día 28.

En el día 28, NTLA-2001 se asoció con reducciones medias de TTR:

  • Del 52% en el grupo que recibió una dosis de 0,1 mg/kg
  • Del 87% en el grupo que recibió 0,3 mg/kg

De hecho, el efecto fue dependiente de la dosis.

Se observaron mayores reducciones en la concentración de TTR entre los pacientes que recibieron una dosis mayor de NTLA- 2001.

Discusión

En este artículo se informa sobre la evidencia de la edición génica in vivo basada en CRISPR-Cas9 en humanos.

La administración sistémica de NTLA-2001 a seis pacientes con AhTTR con polineuropatía se asoció en cada caso con reducciones sostenidas de la concentración sérica de la proteína TTR.

El tratamiento con NTLA-2001 se asoció con un efecto dependiente de la dosis. En el día 28, la reducción media de la concentración de TTR en suero con respecto a la línea de base fue del 52% en el grupo que recibió la dosis más baja (0,1 mg/kg) y del 87% en el grupo que recibió la dosis más alta (0,3 mg/kg).

El tratamiento con NTLA-2001 se asoció a efectos adversos de gravedad leve.

Los resultados siguen de cerca el patrón observado en los datos in vitro, que mostraron una reducción profunda y permanente de las concentraciones séricas de la TTR con NTLA-2001.

Con los datos in vitro e in vivo se están proporcionando pruebas del potencial que tiene la edición genética como estrategia terapéutica para el tratamiento de la AhTTR.

Es importante señalar que este estudio incluye una muestra muy pequeña de pacientes con un seguimiento limitado hasta la fecha. Se planea continuar con las mediciones seriadas de la concentración de TTR en suero en los pacientes reportados aquí para confirmar la durabilidad del efecto.

Lo que se ha planteado como una preocupación es el hecho de que el sistema CRISPR-Cas9 de edición genética actúe fuera de su objetivo.

Tranquiliza observar que en hepatocitos humanos primarios, las concentraciones terapéuticas de NTLA-2001 no mostraron evidencia de mecanismos de mutaciones fuera del objetivo previamente descritos.

De todas formas, los/as participantes que se ofrezcan como voluntarios/as para recibir la terapia NTLA-2001 tendrán que someterse a un control de seguridad a largo plazo.

El enfoque CRISPR-Cas9 utilizado para NTLA-2001 es modular y tiene la capacidad de adaptarse para tratar otras enfermedades.

De hecho, el método de edición genética in vivo utilizado en este estudio se está investigando actualmente para su uso en otras enfermedades.

El estudio del que se informa aquí está en curso. Se continúa con la estimación de la dosis con el objetivo de producir mayores reducciones de la proteína TTR en suero que las que se consiguen con las terapias disponibles con efectos beneficiosos previstos en la progresión de la enfermedad, la calidad de vida y la mortalidad.

Se puede leer el artículo original en el siguiente enlace:

LEER ARTÍCULO nejmoa2107454

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