Tratamientos modificadores de la Amiloidosis hereditaria por Transtiretina

En esta sección vamos a hacer un resumen de la sesión «Tratamientos modificadores de la enfermedad» llevada a cabo por médicos/as expertos/as en la Amiloidosis hereditaria por Transtiretina.

La sesión tuvo lugar el 7 de septiembre en el canal destinado a pacientes y estuvo compuesta por seis presentaciones diferentes.

1. Diseño de ensayos clínicos y criterios de valoración clínica en Amiloidosis hereditaria por Transtiretina, Morie Gertz

La Amiloidosis hereditaria por Transtiretina (AhTTR) es una enfermedad rápidamente progresiva.

A la hora de diseñar ensayos clínicos es vital que se escojan criterios de valoración clínica sólidos y específicos para cada órgano.

Criterios de valoración clínica en AhTTR con polineuropatía

En el caso de la AhTTR con polineuropatía se deberían enfatizar en criterios de valoración que incluyan:

• La pérdida de sensibilidad (incluyendo la fibra pequeña).
• Cambios autonómicos.
• Déficits motores.

Existen diferentes escalas para valorar la polineuropatía. Entre ellas tenemos: el NIS-LL (88 puntos), el NIS (244 puntos), el NIS+7 (270 puntos), mNIS+7 de Alnylam(304 puntos) y el mNIS+7 de Ionis(346’3 puntos).

Cada una de ellas tiene sus peculiaridades en cuanto a ítems pero tienen en común que a mayor puntuación peor evolución de la enfermedad.

• La escala NIS+7 modificada:

Fue creada especificamente para valorar la polineuropatía en ensayos clínicos de la AhTTR. Cabe destacar que presentó dos importantes cambios respecto a los NIS anteriores:

La inclusión del QST y del Sistema Nervioso Central, pero cabe destacar mientras que no consiguió mejorar la valoración de lo que es la disfunción autonómica en la enfermedad.

• Norfolk QoL-DN:

Es un cuestionario compuesto por 35 ítems que sirve como herramienta para valorar la calidad de vida.

La puntuación obtenida se correlaciona con el grado de severidad de la enfermedad. Se ha observado que la puntuación de esta escala aumenta a medida que progresa la enfermedad.

En ella se contemplan variables como son la función física, las actividades de la vida diaria, la sintomatología, la neuropatía motora, sensitiva y autonómica.

Es útil para valorar la progresión de la enfermedad y evaluar los efectos de los tratamientos.

Además también se utiliza en ensayos clínicos como una medida de resultados.

Ensayos clínicos y sus criterios de valoración clínica:

• Patisiran (diseño del ensayo fase 3):

En el caso de este ensayo clínico, en primer lugar como criterio de valoración clínica primario tiene la variable de cambios en el NIS+7 respecto a la puntuación basal con una duración de 18 meses.

En segundo lugar como criterios de valoración clínica secundarios incluye el Norfolk QoL-DN, NIS-W, R-ODS, test de los 10 minutos de marcha, mBMI, y COMPASS 31.

Además incluye variables exploratorias como valoraciones cardiacas, niveles de TTR sérica, etc.

Criterios de valoración clínica en la AhTTR con cardiomiopatia

Para valorar la progresión de la cardiomiopatía se utilizan las siguientes variables, todas ellas incluidas también en los ensayos clínicos.

• Número de hospitalizaciones relacionadas con problemas cardiovasculares y muertes.
• Prueba de la marcha de los 6 minutos: el curso natural de la enfermedad provoca un declive en la puntuación de este test.
• QOL(KCCQ-OS): Valoración de la calidad de vida en la cadiomiopatia.
• SF-36 Cuestionario de calidad de vida: Se trata de otra escala usada en los ensayos clínicos para valorar la calidad de vida. Consiste en un cuestionario de 36 preguntas muy útil para valorar y reflejar los efectos de los tratamientos.

Además, un empeoramiento en los parámetros del sGFR, biomarcadores, ecocardiograma, indican también progresión de la enfermedad.

Ensayos clínicos y sus criterios de valoración clínica:

• ATTR-ACT

Es un estudio de Tafamidis para la AhTTR con cardiomiopatía. Incluye a 441 pacientes ( de entre 18 a 90 años) con una duración de 30 meses.

A un grupo de pacientes se le administra Tafamidis y al otro grupo placebo (3:2).

En primer lugar las variables primarias incluyen todas las causas de mortalidad y las hospitalizaciones relacionadas con problemas cardiovasculares.

Es interesante destacar que se consideraron como muertes el trasplante cardiaco, hepático y la implantación de marcapasos u otros dispositivos de esta índole.

En segundo lugar las variables secundarias incluyeron la prueba de los 6 minutos de marcha y el QOL(KCCQ-OS).

Conclusiones

Las variables son específicas para cada órgano y son de especial interés en los ensayos clínicos:

• A nivel de los nervios se deben incluir medidas que objetiven el daño neurológico y la calidad de vida.
• A nivel del corazón las hospitalizaciones y muertes, la calidad de vida, el test de 6 minutos y el SF-36 (incluido recientemente).

2. Fármacos estabilizadores, Pablo García-Pavia

En los últimos 10 años ha habido una revolución en los tratamientos para la Amiloidosis hereditaria por Transtiretina (AhTTR).

A día de hoy disponemos de moléculas que inhiben la síntesis de la TTR, que estabilizan la fragmentación de la TTR y posiblemente en el futuro moléculas capaces de eliminar los depósitos de amiloide.

Pero, en esta presentación nos vamos a centrar en las moléculas estabilizadoras, encargadas de prevenir la fragmentación de la TTR. Hablaremos de:

1. Tafamidis

Tafamidis 20 mg se desarrolló con el fin de prevenir la progresión de la AhTTR con polineuropatia.

Con el tiempo hemos aprendido, sobre todo por la experiencia existente en Portugal con este fármaco, que existen tres grupos de pacientes:

a. Los que responden al fármaco.

b. Los que responden parcialmente al fármaco.

c. Los que no responden al fármaco.

De hecho, existe más experiencia con la mutación Val50Met que con otras mutaciones.

Una vez estudiada su eficacia en pacientes con polineuropatía se ha estudiado en pacientes con cardiomiopatía, convirtiéndose el Tafamidis 80/61 mg en el primer fármaco efectivo cuando existe afectación cardiaca.

En el ensayo clínico ATTR-ACT los resultados demuestran que los/as pacientes con AhTTR con cardiomiopatía que tomaron Tafamidis relucieron en un 30% el riesgo de muerte y en un 32% el riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares.

Además también se demostró una respuesta favorable en cuanto a la calidad de vida y al test de los 6 minutos de marcha.

Después de 3 años, tenemos un poco más de información sobre este estudio como es el aumento de la supervivencia de los pacientes con Tafamidis 80/61 mg.

¿Cuál es la dosis más óptima 80/61 mg o 20 mg?

Según un estudio, Tafamidis 80/61 mg reduce el riesgo de muerte en un 31%. En cambio, Tafamidis 20mg lo reduce en un 28,5%.

Con el tiempo se está demostrando que la dosis alta de Tafamidis presenta mejores resultados que la baja.

2. Diflunisal

Es un fármaco que se ha propuesto como útil en el tratamiento de la AhTTR. Se trata de un antiinflamatorio no esteroideo.

En un estudio en el que se reclutaron 130 pacientes, en el cual se administró Diflunisal 250 mg/12 horas versus placebo durante dos años, se demostró que los pacientes que tomaron Diflunisal obtuvieron mejores resultados neurológicos que los que no.

Pero, cabe destacar que un número considerable de pacientes tuvo que parar el tratamiento en parte por  empeoramiento de la función renal.

3. Acoramidis (AG10)

Los mejores efectos de tratamiento con este fármaco se han observado en pacientes con AhTTR y cardiomiopatía.

En el estudio se ha observado que normaliza los niveles séricos de TTR, y en mayor rango la dosis de 800mg.

Todavía no se encuentra aprobado.

3. Fármacos silenciadores de genes, David Adams

Las expectativas de los silenciadores de genes

Con el tiempo se ha observado que los/as pacientes con trasplante de hígado, debut temprano y mutación Val50Met tienen mayor supervivencia que pacientes trasplantados, debut tardío y mutación Val50Met u otras mutaciones.

De hecho la mortalidad a causa de la progresión de la enfermedad después del trasplante de hígado principalmente es debida a la acumulación de TTR Wild Type.

Así que el reto de los silenciadores de genes es acabar con ambas, la TTR mutante y la Wild Type.

Tenemos dos tipos de silenciadores: el ARN de interferencia y los oligonucleicos antisentido (ASO), y los vamos a comparar respecto a la fase 3 de sus correspondientes ensayos clínicos.

El ARN de interferencia

1. Patisiran

La duración del ensayo clínico APOLLO fue de 18 meses.

Se administran 0,3 mg de Patisiran por Kg cada 3 semanas mediante infusión intravenosa.

El criterio de valoración clínica primario fue el NIS+7 de Alnylam, mientras que los criterios de valoración clínica secundarios fueron Norkfol QOL, RODS, 10mWT y CADT.

Los criterios de inclusión consistieron en el diagnóstico de AhTTR con polineuropatía tanto en estadio I como II, con un 50% de pacientes con cardiomiopatía.

Participaron un total de 225 pacientes de 19 países y se incluyeron un total de 39 variantes de mutaciones.

Resultados:

Tras los 18 meses, neurológicamente Patisiran mejoró o estabilizó todas las variables evaluadas en el estudio.

Además es el único tratamiento que demostró una mejora en el caminar. Demostró también una mejora en el estado vegetativo, una estabilización de la fuerza, de la discapacidad y del estado nutricional.

En cuanto a la seguridad de este fármaco, cabe destacar en algunos casos edemas periféricos y/o reacciones en la zona de la infusión.

2. Vutrisiran

Los primeros resultados de Vutrisiran tras 9 meses de estudio y presentados en un congreso muestran que no ha habido interrupciones del tratamiento ni muertes relacionas con el fármaco.

Solamente un 4,1% de los/as pacientes recibiendo este fármaco han presentado reacciones en la zona de la inyección.

No se han apreciado señales de seguridad en cuanto a la función hepática, renal y hematológica.

ASO (Inotersen)

La duración del ensayo clínico NEURO-TTR fue de 15 meses.

Se administran 300 mg de Inotersen cada semana mediante inyección subcutánea.

Los criterios de valoración clínica primarios fueron el NIS+7 de Ionis y la escala Norkfol QOL, mientras que los criterios de valoración clínica secundarios se basaron en componentes del NIS+7 y mBMI.

Los criterios de inclusión consistieron en el diagnóstico de AhTTR con polineuropatía tanto en estadio I como II.

Participaron un total de 167 pacientes de 10 países y se incluyeron 27 variantes de mutaciones.

En cuanto a la seguridad de este fármaco, cabe destacar en algunos casos glomerulonefritis y/o trombocitopenia. A causa de este último efecto adverso y para prevenirlo, los/as pacientes con Inotersen son monitorizados/as cada dos semanas mediante analítica de sangre para el recuento de plaquetas.

*Ambos ensayos clínicos fueron un éxito y mostraron una mejora en la polineuropatía disminuyendo su progresión. Asimismo ambos fármacos demostraron una mejora en la calidad de vida.

*A largo plazo, según las extensiones de los estudios, se ve que la mejora y/o estabilización neurológica y de la calidad de vida se mantiene con los dos fármacos.

Ensayos clínicos que se están llevando a cabo con silenciadores de genes

Patisiran:

• TTR08: Infusión intravenosa cada tres semanas para pacientes con trasplante de hígado.
• APOLLO-B: Infusión intravenosa cada tres semanas para pacientes con cardiomiopatía tanto con AhTTR como ATTR Wild Type.

Vutrisiran:

• HELIOS-A: Inyección subcutánea cada tres meses para pacientes con AhTTR con polineuropatía.
• HELIOS-B: Inyección subcutánea cada tres meses para pacientes con cardiomiopatía tanto con AhTTR como ATTR Wild Type.

Inotersen:

• NeuroTTRansform: Inyección subcutánea mensual para pacientes con AhTTR con polineuropatía.
• CardioTTRansform: Inyección subcutánea mensual para pacientes con cardiomiopatía tanto con AhTTR como ATTR Wild Type.

Conclusiones

• Los silenciadores de genes permiten un mejor control de la amiloidogénesis por su disminución  tanto en la AhTTR como en la ATTR Wild Type.
• La fase 3 de los ensayos clínicos ha sido exitosa y eficaz tanto a nivel de la polineuropatía como de la calidad de vida.
• Los principales efectos adversos han sido: para el Patisiran el edema periférico y la reacción en la zona de la infusión. Para el Inotersen la glomerulonefritis y la trombocitopenia.
• Desde 2018, ambos fármacos tienen la autorización comercial tanto para es estadio I y II con polineuropatía.
• Los resultados de los estudios de extensión son esperanzadores.
• Necesitamos a más largo plazo saber cuál es el efecto en la neuropatía y supervivencia.
• Se están llevando a cabo varios ensayos clínicos que tendrán impacto en la cardiomiopatía.
• El éxito es de todos, pacientes, investigadores/as y compañías farmacéuticas.

4. Edición génica para la Amiloidosis por TTR, Julian Gillmore

Posibilidad de la edición fénica para cubrir las necesidades no cubiertas en la AhTTR y ATTR Wild Type

En la terapia para la Amiloidosis se pretende reducir o estabilizar la proteína precursora, en este caso la Transtiretina (TTR).

Las terapias silenciadoras de genes reducen la TTR sérica aproximadamente un 80% y tienen beneficios a nivel de la polineuropatía en la AhTTR.

Los/as pacientes con los tratamientos estándar, continuan experimentando efectos debilitantes y la muerte a causa de la enfermedad.

Se espera conseguir una mayor reducción de la TTR sérica  para conseguir mejores resultados clínicos y posiblemente revertir la enfermedad.

La edición del gen de la TTR es una atractiva y alternativa estrategia terapéutica. Potencialmente proveerá una profunda reducción de la TTR sérica sin la necesidad de un tratamiento crónico.

NTLA-2001

Es una novedosa terapia CRISPR-Cas9 basada en el edición genética in vivo.

Lo que hace NTLA-2001 es que suministra dentro del núcleo del hepatocito sgRNA y Cas9, y así edita con precisión e inactiva el gen de la TTR.

In-vitro

Es importante mencionar que en los estudios in vitro, no se detectó que las concentraciones farmacológicas de sgRNA se salieran del objetivo.

Además después de una única dosis, el efecto es duradero y se consigue una reducción de la TTR sérica mayor del 95%.

In-vivo (Fase 1 parte 1 y 2)

Pacientes con AhTTR y polineuropatía.

Consiste en una única dosis administrada por infusión intravenosa.

• Parte 1: Se testan hasta cuatro dosis de forma ascendente.
• Parte 2: Se administra la dosis recomendada testada en la parte 1.

Objetivos primarios del estudio:

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad.
• Medir los niveles de TTR.

En este estudio se han reclutado a seis pacientes, 3 para una dosis (0,1 mg) y los/as otros/as 3 para otra dosis superior (0,3 mg).

Como datos demográficos cabe destacar que cuatro eran hombres y 2 mujeres, todos de entre 46 y 54 años de edad. Tres de ellos/as no habían recibido ninguna terapia previa mientras que tres habían recibido previamente Diflunisal.

En esta fase inicial NTLA-2001 ha sido bien tolerado, presentándose solamente efectos adversos de grado 1 y no graves.

Algunos de los efectos adversos reportados son: náuseas, dolor de cabeza, diarrea, vértigo posicional, reacciones relacionadas con la infusión, etc.

A nivel de pruebas de laboratorio no se han detectado hallazgos a nivel del hígado no de coagulación.

Resultados:

Tras la administración de NTLA-2001, los/as pacientes con la dosis de 0,1 mg mostraron reducciones de la TTR sérica que iban del 47% al 58%. Mientras que los/as pacientes con la dosis de 0,3 mg mostraron reducciones de la TTR sérica que iban del 80% al 96%.

*Para la dosis de 0,3 mg la media de reducción de la TTR sérica ha sido del 87% lo que se traduce a una predicción de resultados beneficiosos para los/as pacientes.

Conclusiones

• Una única administración sistémica de NTLA-2001 en pacientes con AhTTR y polineuropatía ha causado una importante reducción de la concentración de la TTR sérica.
• Atendiendo a la dosis, dosis de 0,1mg/kg has mostrado una reducción máxima de la TTR sérica del 56%. Mientras que dosis de 0,3 mg/kg han mostrado una reducción máxima del 96%.
• El tratamiento con NTLA-2001 generalmente ha sido bien tolerado. Todos los efectos adversos reportados fueron de gravedad leve.
• Las importantes reducciones de las concentraciones de TTR sérica se traducen en beneficios y mejoras clínicas.
• Esto es la primera demostración de que CRISPS basada en la edición génica in-vivo es una futura promesa terapéutica.

5. Combinación de tratamientos en AhTTR, Mathew Maurer

Historial en la combinación de fármacos

Razones para considerar el uso de terapias combinadas en general

• Inicialmente el uso de terapias combinadas reduce el grado de resistencia a los fármacos. Ya que es menos probable que un patógeno o un cáncer presente resistencia a varios fármacos usados de forma combinada.
• Actualmente, la mayoría de veces, las terapias combinadas se aplican en múltiples especialidades para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca, dislipemias, enfermedades infecciosas (VIH, Tuberculosis, etc.), diabetes, cáncer y otras.
• Miles de combinaciones de fármacos han sido aprobadas para el uso. Un ejemplo conocido es la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína.

Razonamiento

Los fundamentos que justifican la combinación de terapias en medicina son:

• Mejora de la eficacia terapéutica con el objetivo de utilizar más de un mecanismo.
• Mejor respuesta con efectos adversos reducidos.
• Ahorro de costes.

Si trasladamos estos fundamentos a la combinación de fármacos en la AhTTR, quizás ésta mejoraría la eficacia terapéutica ya que se utilizarían más de un mecanismo de acción.

Pero, no está claro si se mejoraría la respuesta y los efectos adversos serían reducidos.

En cambio, lo que si está claro es que no se ahorraría en costes sino todo lo contrario.

Ventajas y desventajas de la combinación de fármacos y su administración en la AhTTR

Ventajas

• Podría mejorar la tasa de eficacia y respuesta pero no se sabe.
• Alteración favorable en la farmacocinética. En el caso de la AhTTR no se daría esta alteración favorable.
• Podría mejorar la respuesta pero no se sabe.
• Reducción de efectos adversos y mejorar de la tolerabilidad. En el caso de la AhTTR no se daría esta reducción ni mejora.
• Posiblemente costes más bajos. En el caso de la AhTTR es imposible que la combinación de terapias resulte en costes más bajos.

Desventajas

• Dosis fija inflexible, no permite la flexibilidad en las dosis. No es el caso de la AhTTR.
• Farmacocinética y antagonismos incompatibles. Tampoco es el caso de la AhTTR.
• Aumento de la toxicidad. No se sabe pero quizás la toxicidad podría verse aumentada.
• Incremento del coste. Efectivamente, en el caso de la AhTTR el coste se vería altamente incrementado.

Los diferentes tratamientos para la AhTTR han surgido de la explicación de la biología de base.

Datos existentes

La combinación de fármacos se ha utilizado en algunos ensayos clínicos como son:

• Patisiran fase II: Se han incluido pacientes que toman a la vez del Patisiran estabilizadores (Tafamidis o Diflunisal).
• Patisiran fase II de extensión: Se han incluido pacientes que toman a la vez del Patisiran estabilizadores (Tafamidis o Diflunisal).
• APOLLO: No se han permitido tomar a la vez estabilizadores, pero estos han sido tomados previamente al estudio con Patisiran.
• NEURO-TTR: No se han permitido tomar a la vez estabilizadores, pero estos han sido tomados previamente al estudio con Inotersen.
• Tafamidis fase II y ATTR-ACT: No se ha permitido tomar a vez Tafamidis con silenciadores de genes o Diflunisal.

Lo que sí se ha demostrado es que el efecto del silenciador de genes (Patisiran) no se ha visto afectado por el uso de estabilizadores. Además, la combinación no parece estar asociada con más efectos adversos.

La eficacia de la reducción de la TTR en la escala NIS+7 tampoco se ha visto afectada por el uso de estabilizadores.

En ensayos clínicos en curso se presentan las siguientes combinaciones, pero todavía no existen datos:

• APOLLO-B: Patisiran + Tafamidis
• ATTRIBUTE-CM: Acoramidis + Tafamidis
• HELIOS-B: Vutrisiran + Tafamidis
• CardioTTRansform: Eplontersen + Tafamidis

Coste

El coste de cada una de las terapias es muy elevado por lo que el coste de la combinación podría ser prohibitorio.

Posibles tratamientos para las manifestaciones del Sistema Nervioso Central

De todos los tratamientos que tenemos disponibles para la AhTTR solamente el Tafamidis y el Diflunisal atraviesan la barrera hematocefálica, y este último muy poco.

los demás tratamientos (Patisiran, Inotersen, Acoramidis, Vutrisiran) no la atraviesan.

Conclusiones

• Los datos disponibles en relación al papel de la combinación de fármacos en la AhTTR son muy limitados.
• La justificación basada en una eficacia terapéutica mejor no está bien apoyada por los datos actuales. Además es probable que el objetivo se vea afectado y el coste aumente con toda seguridad.
• Bien diseñado, la fase tres de los ensayos clínicos que están en marcha proporcionarán datos importantes sobre si la terapia combinada tiene un perfil de riesgo/beneficio favorable.

El futuro y las posibilidades de tratamiento de la afectación del Sistema Nervioso Central, Luisa Sousa

La AhTTR es una enfermedad sistémica que afecta a muchos órganos y sistemas, entre ellos el Sistema Nervioso Central (SNC).

La afectación del SNC es mínima en comparación con los demás órganos y sistemas.

Como ya sabemos la Transtiretina se produce en diferentes niveles. Mayoritariamente los hace a nivel del hígado y en menor cantidad en los plexos coloides, retina y páncreas.

Manifestaciones del SNC en la mutación Val50Met

Episodios neurológicos focalizados transitorios

En el 12-31% de pacientes post transplante, normalmente a partir de los 15-17 años de evolución de la enfermedad. Mayoritaria mente son episodios de corta duración de menos de una hora.

Consisten en pérdida de función y debilidad en piernas, hemiparesia, disfasia, parestesias, movimientos espasmódicos, alucinaciones visuales, etc. que pueden ir acompañados de vómitos y dolor de cabeza entre otros.

Enfermedad cerebrovascular

Comprende hemorragias intracerebrales, subacoraideas, accidentes isquémicos, etc.

Deterioro cognitivo

Aparece disfunción en la capacidad ejecutiva y de memoria.

Disfunción del nervio craneal

Puede aparecer pérdida auditiva así como disfagia y disfonía.

Tratamiento de las manifestaciones del SNC

No existe evidencia, pero se están utilizando los siguientes tratamientos:

• Antiepilépticos.
• Tratamientos estándar para la migraña.
• Estrategias para la prevención de accidentes cerebrovasculares.

En cuanto a los tratamientos modificadores de la enfermedad, esto es lo que se sabe:

• El trasplante de hígado no tiene efectos sobre las manifestaciones del SNC.
• El Tafamidis atraviesa la barrera hematoencefálica pero no detiene los síntomas a nivel de los ojos y del SNC.
• El Tolcapone atraviesa la barrera hematoencefálico e in-vitro estabiliza la AhTTR, pero in-vivo no se tiene todavía conocimiento.
• Inotersen y Patisiran no atraviesan la barrera hematoencefálica, pero se está barajando la posibilidad de que fueran efectivas inyecciones intracraneales aunque no existe nada de evidencia.

Conclusiones

• El debut temprano de la enfermedad y la larga supervivencia presentan mayor afectación del SNC.
• Los depósitos de amiloide a nivel del SNC se dan mucho antes de que aparezcan lo primeros síntomas.
• Existe la necesidad de definir mucho mejor: el curso de la clínica a nivel del SNC, los biomarcadores, los tratamientos sintomáticos y las nuevas estrategias.